Su capital y ciudad más poblada es la homónima Arequipa. Se ubica en el sur del país, además de contar con 528 km de costa en el océano Pacífico siendo este el litoral departamental más extenso en su margen suroeste. Limita con los departamentos de Moquegua al sureste, Puno al noreste, Cuzco, Apurímac y Ayacucho al norte, e Ica al noroeste. La zona costera es una de las porciones más secas del desierto costero, entretanto la región interior andina presenta valles escarpados y cañones.